แรมโบ้ ภาค 4 20 ปีหลังจาก จอห์น แรมโบ้ (ซิลเวสเตอร์ สตอลโลน) เก็บตัวอยู่อย่างสันโดษอยู่ทางภาคเหนือของประเทศไทย ที่ซึ่งเขาทำงานอยู่บนเรือบดลำหนึ่งที่ล่องอยู่ในแม่น้ำสาละวิน ใกล้ ๆ กับชายแดนไทย-พม่า ความขัดแย้งระหว่างพม่าและชนเผ่ากะเหรี่ยง ซึ่งถือเป็นสงครามกลางเมืองที่กินเวลายาวนานที่สุดในโลก ก้าวสู่ปีที่ 60 แต่แรมโบ้ ผู้ใช้ชีวิตอย่างสันโดษอยู่ในภูเขาที่ปกคลุมไปด้วยป่า คอยตกปลา และจับงูพิษไปขาย เลิกชีวิตที่ต้องต่อสู้มานาน แม้ว่าจะมีทั้งหน่วยแพทย์ พวกกบฏ และผู้อพยพเดินทางผ่านไปในภูมิภาคที่แตกแยกไปด้วยเพลิงสงคราม
ทุกอย่างเปลี่ยนแปลงไปเมื่อกลุ่มมิชชันนารี่ต้องการ ไกด์แม่น้ำชาวอเมริกัน เมื่อซาร่าห์ (จูลี่ เบนซ์) และไมเคิล เบอร์เน็ตต์ (พอล ชูลซ์) ติดต่อมาหาแรมโบ้ พวกเขาอธิบายว่าเพราะการเดินทางไปยังค่ายผู้อพยพเมื่อปีที่แล้ว ทางกองกำลังทหารพม่าได้วางกับระเบิดเอาไว้ตลอดเส้นทาง ทำให้มีอันตรายมากไปกับการเดินทางทางบก พวกเขาขอให้แรมโบ้เป็นไกด์นำทางพวกเขาล่องไปตามแม่น้ำสาละวิน และส่งพวกเขาขึ้นฝั่ง เพื่อให้พวกเขาสามารถนำผลิตภัณฑ์ยา อาหาร และคัมภีร์ไบเบิ้ลไปส่งให้กับชนเผ่ากะเหรี่ยงได้ ในตอนแรก แรมโบ้ปฏิเสธที่จะเดินทางข้ามไปยังฝั่งพม่า แต่สุดท้าย เขาตกลงที่จะพาคนกลุ่มนี้ไป โดยจะส่งซาร่าห์, ไมเคิล และเจ้าหน้าที่บรรเทาทุกข์คนอื่น ๆ ณ จุดที่มีการกำหนดเอาไว้ล่วงหน้า
ไม่ถึงสองอาทิตย์ต่อมา บาทหลวงอาร์เธอร์ มาร์ช (เคน ฮาวเวิร์ด) เดินทางมาหาแรมโบ้และบอกเขาว่ากลุ่มมิชชันนารี่ไม่ได้เดินทางกลับมา เขาจำนองบ้านและระดมเงินจากผู้ศรัทธาจากโบสถ์ของเขาเพื่อนำเงินมาจ้างกลุ่มทหารรับจ้าง (แกรห์ม แม็คทาวิช, แมทธิว มาร์สเดน, ทิม กัง, รีย์ กัลเลกอส, เจค ลา บ็อทซ์) ให้นำตัวกลุ่มมิชชันนารี่กลับมา แรมโบ้ถามว่ากลุ่มมิชชันนารี่ยังมีชีวิตอยู่หรือไม่ มาร์ชตอบว่ามีคนพบเห็นพวกเขาโดนคุมขังอยู่ในค่ายทหารพม่าแห่งหนึ่ง แม้จะเห็นได้ชัดว่าแรมโบ้ลังเลที่จะเข้าไปเกี่ยวข้องกับความรุนแรงและความขัดแย้ง แต่เขารู้ดีว่าเขาต้องยื่นมือเข้าไปช่วย และตกลงใจที่จะพากลุ่มทหารรับจ้างล่องไปตามแม่น้ำ เข้าสู่เขตสงคราม สิ่งที่ติดตามมาก็คือการก้าวสู่นรกบนดิน
