พุทธศักราช ๒๑๐๖ พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง ทรงกรีฑาทัพเข้าตีราชอาณาจักรอยุธยา โดยได้เข้ายึดครองหัวเมืองฝ่ายเหนืออันมี “เมืองพิษณุโลก” เป็นราชธานี ได้เป็นผลสำเร็จ ครั้งนั้น “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” (เจ้าแผ่นดินครองเมืองพิษณุโลก – พระราชบิดาของสมเด็จพระนเรศวร หรือ พระองค์ดำ) จำต้องยอมอ่อนน้อมต่อพระเจ้าบุเรงนอง เพื่อรักษาไว้ซึ่งชีวิตอาณาประชาราษฎร์มิให้ต้องมีภัยอันตราย และจำต้องยอมร่วมกระบวนทัพพม่าเข้าตีกรุงศรีอยุธยา ดูหนัง ตำนานสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ภาค 3
ศึกครั้งนั้น “สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ” เจ้าแผ่นดินอยุธยา ทรงยอมเจรจาหย่าศึกกับพม่ารามัญ และ ถวายช้างเผือก ๔ เชือก ทั้งให้ “สมเด็จพระราเมศวร” (ราชโอรส) เสด็จไปประทับยังนครหงสาวดีตามพระประสงค์ของกษัตริย์พม่า ข้าง “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” ก็จำต้องถวายตัว “สมเด็จพระนเรศวร” ราชโอรสองค์โต ซึ่งมีพระชนมายุได้เพียง ๙ ชันษา ไปเป็นองค์ประกัน ประทับยังหงสาประเทศเช่นกัน
ด้วยพระปรีชาสามารถด้านพิชัยยุทธ ทั้งยังองอาจกล้าหาญ “สมเด็จพระนเรศวร” จึงทรงเป็นที่รักใคร่ของ “พระเจ้าหงสาวดี บุเรงนอง” ประดุจพระราชบุตรร่วมสายสันตติวงศ์ แลทรงมีสายพระเนตรยาวไกล เห็นว่าสืบไปเบื้องหน้า “สมเด็จพระนเรศวร” จะได้ขึ้นเป็นใหญ่ในอุษาคเนย์ประเทศ จึงทรงปลูกฝังให้สมเด็จพระนเรศวรผูกพระทัยรักแผ่นดินหงสา เพื่อจะได้อาศัยเป็นผู้สืบอำนาจอุปถัมภ์ค้ำชูราชอาณาจักรซึ่งพระองค์ทรงสถาปนาขึ้นด้วยความยากลำบาก แลหาได้วางพระทัยในพระราชโอรส “พระเจ้านันทบุเรง” และพระราชนัดดา “มังกยอชวา” ด้วยทรงเล็งเห็นว่าราชนิกุลทั้งสองพระองค์นั้น หาได้เป็นผู้ทรงคุณธรรม เหตุนี้จึงเป็นชนวนให้ “พระเจ้านันทบุเรง” และ “ราชโอรสมังกยอชวา” ขัดพระทัยทั้งผูกจิตริษยา “สมเด็จพระนเรศวร” ตลอดมา
นับแต่เริ่มเข้าประทับในหงสานคร พระเจ้าบุเรงนองทรงโปรดให้ “พระมหาเถรคันฉ่อง” พระรามัญผู้มากด้วยวิทยาคุณและเจนจบในตำราพิชัยสงคราม เป็นพระอาจารย์ถ่ายทอดศิลปะวิทยาการแก่ “สมเด็จพระนเรศวร” ยังผลให้ยุพราชอยุธยาเชี่ยวชาญการยุทธ กลช้าง กลม้า กลศึก ทั้งข้างอยุธยาและข้างพม่ารามัญหาผู้เสมอเหมือน
พุทธศักราช ๒๑๑๒ (๖ ปีต่อมา) “สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ” เจ้าแผ่นดินอยุธยาเสด็จออกผนวช แลสถาปนา “สมเด็จพระมหินทร์” ราชโอรสองค์รองขึ้นเสวยราชสมบัติสืบแทน “สมเด็จพระมหินทร์” ทรงคลางแคลงพระทัยในความจงรักภักดีของ “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” มาแต่ครั้งสงครามชิงช้างเผือก เมื่อ ๖ ปีก่อน ขณะที่เจ้าแผ่นดินพิษณุโลกก็หาได้ยำเกรงสมเด็จพระมหินทร์เช่นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ
กษัติร์ย์อยุธยาพระองค์ใหม่ จึงหันไปสมคบกับ “สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราช” พระเจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุตล้านช้างร่มขาว ร่วมกันเข้าตีเมืองพิษณุโลก แต่กระทำการมิสำเร็จ “พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง” เห็นเชิงสบโอกาสจึงยกทัพใหญ่เข้าตีกรุงศรีอยุธยาอีกคำรบ ครั้งนั้น “สมเด็จพระนเรศวร” ร่วมโดยเสด็จมากับทัพหงสา แลทรงประทับอยู่เพียงเมืองพิษณุโลก มีเพียง “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” โดยเสด็จกษัตริย์หงสาลงมากรุงศรีอยุธยา ด้วยตั้งพระทัยจะเกลี้ยกล่อมให้ “สมเด็จพระมหินทร์” ยอมสวามิภักดิ์พระเจ้าบุเรงนอง เพราะเล็งเห็นว่าอยุธยายากจะต่อรบเอาชัย แม้ศึกครั้งนั้น “สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ” ทรงลาผนวชมาบัญชาการรบด้วยพระองค์เอง แต่อยู่ได้มิช้านานก็เสด็จสวรรคตระหว่างศึก กรุงศรีอยุธยาก็เสียแก่พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง
ข้าง “สมเด็จพระนเรศวร” ซึ่งประทับอยู่ยั้งยังนครพิษณุโลกแต่ต้นศึก ทรงรู้ซึ้งว่า “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” พระราชบิดามิได้คิดคดเป็นกบฏต่อแผ่นดิน แต่ก็หาได้เห็นด้วยกับการอ่อนข้อสวามิภักดิ์พม่ารามัญ น้ำพระทัยอันมั่นคง เด็ดเดี่ยวนั้น ถึงแม้จะมิได้แพร่งพราย แต่ก็ประจักษ์อยู่ในหมู่ข้าราชบริพารใกล้ชิดผู้รักและหวงแหนในเอกราชของแผ่นดิน จึงพากันนิยมในน้ำพระทัย แลพร้อมใจถวายความจงรักภักดีแต่นั้นมา
ครั้นเสร็จศึกอยุธยาพุทธศักราช ๒๑๑๒ “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” ทรงถวาย “พระสุพรรณกัลยา” (พระพี่นางสมเด็จพระนเรศวร) แก่พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง และ “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” ได้รับการสถาปนาขึ้นเป็นกษัตริย์ครองกรุงศรีอยุธยา ครั้นลุปีพุทธศักราช ๒๑๑๔ “พระสุพรรณกัลยา” แลขอตัว “สมเด็จพระนเรศวร” จากพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง เสด็จกลับยังเมืองพิษณุโลก เพื่อช่วยราชการข้างอยุธยา และโปรดให้สมเด็จพระนเรศวรเสวยราชย์ครอง “เมืองพิษณุโลก” เป็นใหญ่เหนือหัวเมืองเหนือทั้งปวง