เชอร์ล็อค โฮล์มส ภาค 2 (โรเบิร์ต ดาวนีย์ จูเนียร์) ผู้ที่ชาญฉลาดที่สุดในวงการ จนกระทั่งตอนนี้ ที่มีอาชญากรจอมบงการคนใหม่ที่ปรากฏตัวออกมาอย่าง ศาสตราจารย์มอริอาร์ตี้ (จาเร็ด แฮร์ริส) และไม่ใช่แค่สติปัญญาของเขาที่เทียบเท่ากับ โฮล์มส แต่ความสามารถในด้านชั่วร้ายด้วย ควบคู่ไปกับการขาดความรู้จักผิดชอบชั่วดีอย่างสิ้นเชิง ซึ่งจริง ๆ แล้วอาจทำให้เขาช่วงชิงผลประโยชน์ไปจากนักสืบผู้เลื่องชื่อได้
เมื่อพบการสิ้นพระชนม์ของฟ้าชายแห่งออสเตรีย การวิเคราะห์หลักฐานที่ตีความโดย สารวัตเลสเทรด (เอ็ดดี้ มาร์สัน) ชี้ว่าเป็นฆ่าตัวตาย แต่ เชอร์ล็อค โฮล์มส พิจารณาว่าเจ้าชายถูกลอบสังหาร ซึ่งเป็นการสังหารที่เป็นจิ๊กซอว์ชิ้นใหญ่และมีความสำคัญมาก ที่มีการวางแผนโดย ศาสตราจารย์มอริอาร์ตี้ เพียงผู้เดียว
การผสมผสานภารกิจกับความเพลิดเพลิน โฮล์มสติดตามเบาะแสไปยังคลับใต้ดินสำหรับชายหนุ่ม ที่เขาและ มายครอฟต์ โฮล์มส (สตีเฟ่น ฟราย) พี่ชายของเขาดื่มอวยพรให้กับ ดร.วัตสัน (จู๊ด ลอว์) ในคืนฉลองวันโสดช่วงสุดท้าย ซึ่งที่นั่น โฮล์มส ได้บังเอิญพบกับ ซิม (นูมิ ราเพซ) หมอดูไพ่ยิปซีผู้พบเห็นอะไรมากกว่าที่เธอบอก และมีความเกี่ยวข้องกับการสังหารเจ้าชายอย่างไม่รู้ตัว ทำให้เธอเป็นเป้าหมายรายต่อไปของฆาตกร โฮล์มส จัดการช่วยชีวิตเธอได้เพียงเล็กน้อย ในทางกลับกันเธอรับปากช่วยเหลือเขาอย่างไม่เต็มใจ
การสอบสวนกลับอันตรายมากยิ่งขึ้น เมื่อมันพา โฮล์มส วัตสัน และ ซิม ข้ามทวีปจากอังกฤษไปสู่ฝรั่งเศส เยอรมัน และสวิตเซอร์แลนด์ในท้ายที่สุด แต่ มอริอาร์ตี้ จอมเจ้าเล่ห์อยู่เหนือกว่า 1 ก้าวเสมอ เมื่อเขาถักใยแห่งการตาย และการทำลายแผนการอันยอดเยี่ยมทุกอย่าง หากเขาทำสำเร็จมันมันจะเปลี่ยนทิศทางแห่งประวัติศาสตร์
