Spider-Man: No Way Home ได้เล่าเรื่องราวต่อเนื่องจากเหตุการณ์ในภาคก่อน ปีเตอร์ พาร์คเกอร์ และคนรอบๆ ตัวเขาได้ตกที่นั่งลำบาก เนื่องจาก มิสเทอริโอ ได้ทิ้งบอมบ์ชุดใหญ่เอาไว้ ด้วยการเปิดเผยตัวตนที่แท้ของเขาว่าเป็นใคร ทำให้เขาต้องโร่ไปหา ด็อกเตอร์ สเตรนจ์ เพื่อช่วยแก้ไขสิ่งที่เกิดขึ้น โดยหวังว่าจะบลบความทรงจำคนทั้งโลก เพื่อให้ลืมว่าใครคือไอ้แมงมุมแต่สิ่งไม่คาดคิดได้เกิดขึ้นระหว่างการร่ายมนตร์คาถา เพราะเขาทำให้หมอเสียสมาธิ กลับกลายเป็นว่าผลลัพธ์ที่ออกมานั้นเป็นหายนะกว่าเดิม เพราะเป็นการกำเนิดมัลติเวิร์ส หรือ พหุจักรวาล โลกคู่ขนานต่างๆ ที่ทำให้เขาต้องเผชิญหน้ากับสถานการณ์และวายร้ายเก่าๆ ที่เคยต่อกรด้วยกันมา และทำให้ทุกอย่างแย่ลงและอันตรายเกินกว่าที่จะรับมือได้ด้วยตัวเอง
